(一) 制品的凍結(jié)

　　溶液速凍時(shí)(每分鐘降溫10~50℃),晶粒保持在顯微鏡下可見(jiàn)的大小；相反慢凍時(shí)(1℃/分),形成的結(jié)晶肉眼可見(jiàn)。粗晶在升華留下較大的空隙,可以提高凍干的效率,細(xì)晶在升華后留下的間隙較小,使下層升華受阻,速成凍的成品粒子細(xì)膩,外觀均勻,比表面積大,多孔結(jié)構(gòu)好,溶解速度快,便成品的引濕性相對(duì)也要強(qiáng)些。

　　藥品在凍干機(jī)中預(yù)凍在兩種方式:一種是制品與干燥箱同時(shí)降溫,；另一種是待干燥箱擱板降溫至-40℃左右,再將制品放入,前者相當(dāng)于慢凍,后者則介于凍與慢凍之間,因而常被采用,以兼顧凍干效率與產(chǎn)品質(zhì)量。此法的缺點(diǎn)是制品入箱時(shí),空氣中的水蒸氣將迅速地凝結(jié)在擱板上,而在升華初期,若板升溫較快,由于大面積的升華將有可能超越凝結(jié)器的正常負(fù)荷。此現(xiàn)象在夏季尤為顯著。

　　制品的凍結(jié)處于靜止?fàn)顟B(tài)。經(jīng)驗(yàn)證明,過(guò)冷現(xiàn)象容易發(fā)生至使制品溫度雖已達(dá)到共晶點(diǎn)。但溶質(zhì)仍不結(jié)晶,為了克服過(guò)冷現(xiàn)象,制品凍結(jié)的溫度應(yīng)低于共晶點(diǎn)以下一個(gè)范圍,并需保持一段時(shí)間,以待制品完全凍結(jié)。

　　(二) 升華的條件與速度

　　冰在一定溫度下的飽和蒸汽壓大于環(huán)境的水蒸氣分壓時(shí)即可開(kāi)始升華；比制品溫更低的凝結(jié)器對(duì)水水蒸氣的抽吸與捕獲作用,則是維護(hù)升所必需的條件。

　　氣體分子在兩次連續(xù)碰撞之間所走的距離稱為平均自由程,它與壓力成反比。在常壓下,其值很小,升華的水分子很容易與氣體碰撞又返回到蒸汽源表面,因而升華速度很漫。隨著壓力降低13.3Pa以下,平均自由程增大105倍,使升華速度顯著加快,飛離出來(lái)的水分子很少改變自己的方面,從而形成了定向的蒸汽流。

　　真空泵在凍干機(jī)中起著抽除永久氣體的作用,以維護(hù)升華所必需的低壓強(qiáng)。1g水蒸氣在常壓下為1.25L而在13.3Pa時(shí)卻膨脹為10000升,普通的真空泵在單位時(shí)間內(nèi)抽除如此大量的體積是不可能的。凝結(jié)器實(shí)際上形成了專門捕集水蒸氣的真空泵。

　　制品與凝結(jié)的溫度通常為-25℃與-50℃。冰在該溫度下的飽和蒸汽壓分別為63.3Pa與1.1Pa,因而在升華面與冷凝面之間便產(chǎn)生了一個(gè)相當(dāng)大的壓力差,如果此時(shí)系統(tǒng)內(nèi)的不凝性氣體分壓可以忽略不計(jì),它將促使制品升華出來(lái)的水蒸氣,以一定的流速定向地抵達(dá)凝結(jié)器表面結(jié)成冰霜。

　　冰的升華熱約為2822J/克,如果升華過(guò)程不供給熱量,那末制品只有降低內(nèi)能來(lái)補(bǔ)償升華熱,直至其溫度與凝結(jié)器溫度平衡后,升華也就停止了。為了保持升華與冷凝來(lái)的溫度差,必須對(duì)制品提供足夠的熱量。

　　(2)升華過(guò)程

　　在升溫的第一階段(大量升華階段),制品溫度要低于其共晶點(diǎn)一個(gè)范圍。因此擱板溫要加以控制,若制品已經(jīng)部分干燥,但溫度卻超過(guò)了其共晶點(diǎn),此時(shí)將發(fā)生制品融化現(xiàn)象,而此時(shí)融化的液體,對(duì)冰飽和,對(duì)溶質(zhì)卻未飽和,因而干燥的溶質(zhì)將迅速溶解進(jìn)去,最后濃縮成一薄僵塊,外觀極為不良,溶解速度很差,若制品的融化發(fā)生在大量升華后期,則由于融化的液體數(shù)量較少,因而被干燥的孔性固體所吸收,造成凍干后塊狀物有所缺損,加水溶解時(shí)仍能發(fā)現(xiàn)溶解速度較慢。

　　在大量升華過(guò)程,雖然擱板和制品溫度有很大懸殊,但由于板溫、凝結(jié)器溫度和真空溫度基本不變,因而升華吸熱比較穩(wěn)定,制品溫度相對(duì)恒定。隨著制品自上而下層層干燥,冰層升華的阻力逐漸增大。制品溫度相應(yīng)也會(huì)小幅上升。直至用肉眼已不到冰晶的存在。此時(shí)90%以上的水分已除去。大量升華的過(guò)程至此已基本結(jié)束,為了確保整箱制品大量升華完畢,板溫仍需保持一個(gè)階段后再進(jìn)行第二階段的升溫。

　　剩余百分之幾的水分稱殘余水分,它與自由狀態(tài)的水在物理化學(xué)性質(zhì)上有所不同,殘余水分包括了化學(xué)結(jié)合之水與物理結(jié)合之水,諸如化合的結(jié)晶水結(jié)晶、蛋白質(zhì)通過(guò)氫鍵結(jié)合的水以及固體表面或毛細(xì)管中吸附水等。由于殘余水分受到種引力的束縛,其飽和蒸汽壓則是不同程度的降低,因而干燥速度明顯下降。雖然提高制品溫度促進(jìn)殘余水分的氣化,但若超過(guò)某極限溫度,生物活性也可能急劇下降。保證制品安全的最高干燥溫度要由實(shí)驗(yàn)來(lái)確定。通常我們?cè)诘诙A段將板溫+30℃左右,并保持恒定。在這一階段初期,由于板溫升高,殘余水分少又不易氣化,因此制品溫度上升較快。但隨著制品溫度與板溫逐漸靠攏,熱傳導(dǎo)變得更為緩慢,需要耐心等待相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間,實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明,殘余水分干燥的時(shí)間與大量升華的時(shí)間幾乎相等有時(shí)甚至還會(huì)超過(guò)。

　　(四)凍干曲線:將擱板溫度與制品溫度隨時(shí)間的變化記錄下來(lái),即可得到凍干曲線。

　　比較典型的凍干曲線系將擱板升溫分為兩個(gè)階段,在大量升華時(shí)擱板溫度保持較低,根據(jù)實(shí)際情況,一般可控制在-10至+10之間。第二階段則根據(jù)制品性質(zhì)將擱板溫度適當(dāng)調(diào)高,此法適用于其熔點(diǎn)較低的制品。若對(duì)制品的性能尚不清楚,機(jī)器性能較差或其工作不夠穩(wěn)定時(shí),用此法也比較穩(wěn)妥。

　　如果制品共晶點(diǎn)較高,系統(tǒng)的真空度也能保持良好,凝結(jié)器的制冷能力充裕,則也可采用一定的升溫速度,將擱板溫度升高至允許的最高溫度,直至凍干結(jié)束,但也需保證制品在大量升華時(shí)的溫度不得超過(guò)共晶點(diǎn)。

　　若制品對(duì)熱不穩(wěn)定,則第二階段板溫不宜過(guò)高。為了提高第一階段的升華速度,可將拉板溫度一次升高至制品允許的最高溫度以上；待大量升華階段基本結(jié)束時(shí),再將板溫降至允許的最高溫度,這后兩種方式雖然使大量的升華速度有一些提高,但其抗干擾的能力相應(yīng)降低,真空度和制冷能力的突然降低或停電都可能會(huì)使制品融化。合理而靈活地掌握第一種方式,仍是目前較常用的方式。